SMART-NAFLD

Systemmedizinischer Ansatz zur Früherkennung und Prävention von hepatozellulärem Karzinom bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung

Dieses Konsortium vereint 12 Gruppen, die an der stoffwechselassoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD, früher bekannt als nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)) forschen. Die Wissenschaftler charakterisieren molekulare Veränderungen bei Steatohepatitis (Fettleber) um dringend benötigte innovative Strategien für die Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von Leberkrebs zu finden.

Wissenschaftliches Konzept
SMART-NAFLD: Projektkonzept – Mehrstufiger Ansatz zur Integration von Zell- und Gewebeebenenmodellen, basierend auf quantitativen metabolischen und proteomischen Daten sowie der Analyse der Gewebearchitektur unter Verwendung bildgebender Verfahren in verschiedenen Stadien der Progression von NAFLD zu HCC.

Die zentrale Hypothese in SMART-NAFLD ist, dass ein veränderter Zucker- und Lipidstoffwechsel in den Hepatozyten von Fettleber-Patienten eine erhöhte Zellproliferation fördert. Zusammen mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine treibt dieser metabolische Zustand das Überschreiten des Kipppunkts voran. Dies fördert den direkten Übergang von der Fettleber zur Bildung von HCC in der nicht-zirrhotischen Leber. Für die Früherkennung von HCC ist es daher wesentlich, tumorfördernde Veränderungen in der Interaktion von Stoffwechsel und Signaltransduktion zu charakterisieren, die durch Wachstumsfaktoren und/oder proinflammatorische Faktoren induziert werden.

Um diese komplexen Zusammenhänge zu verstehen, wird ein integratives mathematisches Modell des Stoffwechsels und der Signalübertragung entwickelt, das den metabolischen Zustand und das Ausmaß zellulärer Reaktionen in Hepatozyten verschiedener Krankheitsstadien quantitativ beschreibt. Die Integration des Zellmodells in ein Gewebemodell, das die strukturellen Veränderungen im Verlauf der Krankheit beschreibt, ermöglicht quantitative Vorhersagen über den zeitlichen Verlauf der Krankheit.

Globale Studien des Plasma-Proteoms und -Metaboloms werden verwendet, um charakteristische Veränderungen in Längsschnittblutproben zu identifizieren und diese mit mechanistischen Veränderungen im Gewebe zu verknüpfen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wird ein Klassifizierungstool entwickelt, das die frühe Erkennung von NAFLD-Patienten mit hohem Risiko für eine Progression zu HCC ermöglicht. Das Modell soll individuelle therapeutische Entscheidungen für eine kurative chirurgische Therapie früher Läsionen unterstützen.

Die Hauptziele in SMART-NAFLD sind:

  1. Identifikation von tumorfördernden Veränderungen im Stoffwechsel und in der Signalübertragung bei MASLD.
  2. Vergleich von MASLD-assoziiertem HCC mit und ohne Zirrhose.
  3. Verknüpfung von Veränderungen in zellulären Antworten mit strukturellen Manifestationen im Gewebe und Definition von Indikatoren im Blut, die die Progression von MASLD zu HCC markieren.
  4. Aufklärung der geschlechtsspezifischen molekularen und strukturellen Unterschiede, die die Dynamik der HCC-Bildung bei MASLD beeinflussen.