Matrixstruktur des LiSyM-Krebs-Netzwerks. Um unsere Ziele zu erreichen, erfordert es die Integration der Aktivitäten in LiSyM-Krebs in eine Matrixstruktur, die neben der Koordination der drei Netzwerke und dem Datenmanagement eine Kombination von klinischen, technologischen und modellierenden Aktivitäten über die einzelnen Netzwerke hinweg als übergreifende Themen umfasst.
Ein systemmedizinischer Ansatz zur Früherkennung und Prävention von hepatozellulären Karzinomen bei nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen – Das Projekt wird geleitet von Prof. Dr. Ursula Klingmüller, Leiterin der Abteilung Systembiologie der Signaltransduktion, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg, Prof. Dr. Jens Timmer, Leiter der Abteilung Datenanalyse und Modellierung dynamischer Prozesse in den Lebenswissenschaften, Freiburg Institute for Advanced Studies (FRIAS), Universität Freiburg und Prof. Dr. Thomas Berg, Leiter Hepatologie, Klinik und Poliklinik für Onkologie, Gastroenterologie, Hepatologie, Pneumologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Leipzig.
Dieses Netzwerk vereint 12 Gruppen, die an dringend benötigten innovativen Strategien zur Früherkennung von Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) mit hohem HCC-Risiko forschen.
SMART-NAFLD: Projektkonzept - Mehrstufiger Ansatz zur Integration von Zell- und Gewebeebenenmodellen, basierend auf quantitativen metabolischen und proteomischen Daten und der Analyse der Gewebearchitektur unter Verwendung bildgebender Verfahren in verschiedenen Stadien der Progression von NAFLD bis HCC.
Eine zentrale Hypothese in SMART-NAFLD ist, dass ein veränderter Glukose- und Fettstoffwechsel in Hepatozyten von NAFLD-Patienten eine erhöhte Zellproliferation fördert. Zusammen mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine treibt dieser Stoffwechselzustand das Passieren des Kipppunktes und damit den direkten Übergang von der NAFLD- zur HCC-Bildung in der nicht-zirrhotischen Leber. Für die Früherkennung von HCC ist es daher unerlässlich, tumorfördernde Veränderungen im Zusammenspiel von Stoffwechsel und Signaltransduktion zu charakterisieren, die durch Wachstumsfaktoren und/oder proinflammatorische Faktoren induziert werden. Um diese komplexen Zusammenhänge zu verstehen, soll ein integratives mathematisches Modell des Stoffwechsels und der Signaltransduktion entwickelt werden, das quantitativ den Stoffwechselzustand und das Ausmaß zellulärer Reaktionen in Hepatozyten verschiedener Krankheitsstadien beschreibt. Die Integration des Zellmodells in ein Gewebemodell, das die strukturellen Veränderungen im Krankheitsverlauf beschreibt, erlaubt quantitative Vorhersagen über den zeitlichen Verlauf der Erkrankung. Globale Studien des Plasmaproteoms und des Metaboloms werden verwendet, um charakteristische Veränderungen in Längsblutproben zu identifizieren und sie mit mechanistischen Veränderungen im Gewebe in Verbindung zu bringen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wird ein Klassifikationsinstrument entwickelt, das eine frühzeitige Erkennung von NAFLD-Patienten mit hohem Risiko für eine Progression zu HCC ermöglicht. Das Modell soll individualisierte, therapeutische Entscheidungen für die kurative chirurgische Therapie früher Läsionen unterstützen.
Die Hauptziele von SMART-NAFLD sind:
Mechanismusbasiertes Multiskalen Model für die Dissektion des Kipppunktes von der Leberzirrhose bis zum Hepatozellulären Karzinom – Das Projekt wird geleitet von Prof. Dr. Steven Dooley, Abteilungsleiter der Molekularen Hepatologie, Medizinische Klinik II, Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg, Prof. Dr. Heike Bantel, Leiterin der Translationalen Hepatologie und Oberärztin, Klinik für Gastroenenterologie, Hepatologie, Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover und PD Dr. Dirk Drasdo, Leibniz-Forschungszentrum für Arbeitswelt und menschliche Faktoren (IfADo), Dortmund/Forschungsdirektor, Nationales Institut für Forschung in Informatik und Kontrolle (INRIA, Frankreich).
Insgesamt 12 Gruppen arbeiten zusammen, um Signaturen aus Gewebe- und Zellparametern bei Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung und Leberzirrhose zu identifizieren, die für die Überschreitung des Kipppunktes (endl.: Tipping Point, TIP) von Leberzirrhose zu HCC über einen nicht-invasiven systemmedizinischen Ansatz entscheidend sind. Der TIP ist definiert als das Stadium der Leberzirrhose, in dem geringfügige Veränderungen der Zell- und Gewebefaktoren eine Mikroumgebung erzeugen, die die maligne Transformation und die Entwicklung von Krebszellen fördert. Zu den kritischen Geweben und Zellparametern gehören strukturelle Veränderungen in der zirrhotischen Leberarchitektur, einschließlich Veränderungen der zellulären Phänotypen, insbesondere der hepatischen Sternzellen (HSC), Makrophagen und Hepatozyten, qualitative und quantitative Veränderungen im Matrisom und Veränderungen des TGFβ-Signalwegs. Darüber hinaus werden longitudinale klinische Daten aus sehr großen nationalen und europäischen Patientenkohorten verwendet, von denen einige bereits in LiSyM (Vorgängerprojekt) gesammelt wurden. Bildgebungs-, -omics- und dynamische Signalwegdaten werden verwendet, um die bereits entwickelten mathematischen Modelle auf der Gewebe-, Zell- und Molekülskala weiterzuentwickeln und so die patientenspezifische TIP im zirrhotischen Regenerationsknoten zu definieren. Technisch wird ein mechanistisch räumlich und zeitlich aufgelöstes Multiskalenmodell entwickelt, das auf den oben genannten Gewebe- und Zellparametern basiert. Die Modellsimulation erlaubt, das spezifische Risiko eines einzelnen Patienten mit Zirrhose zu bestimmen, den Kipppunkt für die Tumorentwicklung zu überschreiten. Das Modell sollte in der Lage sein, Risikopatienten viel früher zu identifizieren, als dies bei derzeit klinisch verwendeten Ansätzen der Fall ist, die sich hauptsächlich auf die Früherkennung bereits etablierter HCC konzentrieren.
C-TIP-HCC: Grafische Zusammenfassung des wissenschaftlichen Konzepts: Leberzirrhose ist der stärkste Risikofaktor für die Entwicklung von HCC. Allerdings entwickeln sich nicht alle Patienten mit Leberzirrhose in Richtung HCC. Es wird ein Modell vorgeschlagen, bei dem ein Kipppunkt (TIP) in einem zirrhotischen Regenerationsknoten für eine maligne Transformation überwunden werden muss.
Detaillierte Analyse der räumlichen Organisation der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms – Das Projekt wird geleitet von Prof. Dr. Jochen Hampe, Direktor der Medizinischen Klinik I und Leiter der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Dresden, Prof. Dr. Marino Zerial, Direktor des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik, Leiter der Arbeitsgruppe Grundlagen der Zell- und Gewebeorganisation, Dresden und Dr. Lutz Brusch, stellvertretender Leiter der Abteilung Innovative Methoden des Rechnens, Zentrum für Informationsdienste und Hochleistungsrechnen (ZIH), Technische Universität Dresden.
In den 17 Gruppen wird der medizinische Bedarf adressiert, die Überlebens- und Heilungschancen von Patienten mit Leberkrebs durch eine systemgesteuerte Entdeckung neuartiger blutbasierter und bildgebender Biomarker zur Früherkennung oder potenzieller Zielmoleküle zur Prävention von HCC zu verbessern. DEEP-HCC wird sich auf HCC im Frühstadium beim Menschen konzentrieren und eine tiefe multidimensionale funktionelle und räumliche Charakterisierung vom Gewebe bis zur einzelnen Zelle ermöglichen. Basierend auf der Analyse von menschlichem Lebergewebe in LiSyM, räumlicher Transkriptomik, Epigenetik, Lipidomik, pseudozeitlich geordneten somatischen Mutationen und personalisierten komplexen (multikompartimentären) HCC-Organoiden wird ein umfassender Datensatz mit digitaler 3D-Geweberekonstruktion erstellt. Diese einzigartige Konvergenz von Datensätzen ist in einen umfassenden Metabolismus-/Signalisierungs-, räumlich-zeitlichen und stochastischen Modellierungs-Workflow integriert und enthüllt multimodale HCC-Signaturen in DEEP-HCC, die über die Auflösung rein OMIC-basierter Ansätze hinausgehen. Durch die Rekonstruktion der Entwicklungsstadien des Tumors entlang des Krankheitsverlaufs wird DEEP-HCC ein mechanistisches Verständnis der frühen HCC-Progression, der Assoziationen auf Systemebene zwischen aufkommenden HCC-Signaturen und zugänglichen Biomarkern, potenziell neuen PET / CT-Kontrastmitteln und blutbasierten Markern zur Früherkennung und Prävention von HCC liefern. Die daraus resultierenden Vorhersagen und Entdeckungen werden durch modellbasierte Experimente in komplexen menschlichen Organoiden, durch ausgewählte Experimente an Mäusen und durch Validierung in großen prospektiven menschlichen Kohorten zusammen mit Industriepartnern getestet und validiert.
Koordiniert wird das Datenmanagement von PD Dr. Wolfgang Müller, Leiter der Arbeitsgruppe Wissenschaftliche Datenbanken und Visualisierung (SDBV) am Heidelberger Institut für Theoretische Studien, HITS gGmbH. Sein Team stellt den Datenfluss, den Datenaustausch und die Datensicherung innerhalb und zwischen den drei Netzwerken nach den FAIR Kriterien sicher: Auffindbarkeit – Zugänglichkeit – Interoperabilität – Wiederverwendbarkeit (Engl.: Findability – Accessibility –Interoperability – Reusability). Das Datenmanagement-Team unterstützt die Forschenden mit Schulungen, Software, der Bereitstellung und Pflege verschiedener, bedarfsorientierter Datenaustauschplattformen sowie ethischer und rechtlicher Beratung. Das Projekt- und Kommunikationsmanagementteam arbeitet eng mit dem Programmdirektor, dem SAB und den Netzwerkkoordinatoren zusammen, um die erfolgreiche Umsetzung des Programms und die Veröffentlichung und Verwertbarkeit der Ergebnisse zu ermöglichen.